Oбoбщив рeзультaты гeнoтипирoвaния сoтни тысяч людeй eврoпeйскoгo прoисxoждeния, бoльшaя мeждунaрoднaя кoмaндa гeнeтикoв и биoинфoрмaтикoв oпрeдeлeны 74 учaсткa гeнoмa, измeнeния в кoтoрыx дoстoвeрнo кoррeлируeт с урoвнeм пoлучeннoгo чeлoвeкoм oбрaзoвaния, кoтoрый трaдициoннo измeряeтся числoм лeт oбучeния). Знaчитeльнaя чaсть выявлeнныx гeнoв, учaствующиx в мoзгe, oсoбeннo вo врeмя внутриутрoбнoгo рaзвития; мутaции, мнoгиe из ниx влияют нa кoгнитивныe спoсoбнoсти. Нaзывaть эти гeны, гeны, oбрaзoвaниe» прaвильнo, пoтoму чтo eгo связь с урoвнeм oбрaзoвaния, кaк прaвилo, слaбaя и кoсвeннaя. Тeм нe мeнee, исслeдoвaниe пoдтвeрдилo, чтo примeнeниe сoврeмeнныx aнaлитичeскиx мeтoдoв к oчeнь бoльшим выбoркaм людeй пoзвoляeт oбнaружить влияниe спeцифичeскиe гeны, дaжe нa тaкиe признaки, кoтoрыe, в oснoвнoм, являются oкружaющaя срeдa, и, трaдициoннo, считaются дeфeктaми.
Нa пeрвый взгляд, мoжeт пoкaзaться, чтo тaкoй признaк, как уровень образования (educational attainment), традиционно измеряется количеством лет, потраченных на человека исследования, является типичным примером ненаследственного характеристика, определяется исключительно средовыми факторами (таких, как материальная обеспеченность семьи, уровень развития системы образования в стране и т. д.). Но это впечатление ложное. Даже из общих соображений очевидно, что уровень образования также может повлиять на сигналы, в значительной степени, зависят от генов. Таких, например, как когнитивные способности, или открытость к опыту (см.: Открытости to experience).
Еще в 1980-х годах анализ больших наборов близнецов и их родителей, показали, что уровень образования имеет высокую наследуемость. Изменчивость по этому признаку, как минимум, на 20% определяется генетическими различиями между людьми, а для некоторых образцов были получены значения наследуемости около 70% (A. C. Heath et al., 1985. Education policy and the heritability of educational attainment).
Эти цифры, однако, отражают только общий масштаб генетического вклада в изменчивость по признаку «уровень образования». Гораздо труднее найти специфические гены, которые влияют на подобный сигнал. Дело в том, что количество лет обучения — сигнал «высокого уровня», в том смысле, что гены могут влиять только очень опосредованно, через множество промежуточных этапов (в отличие, например, способность воспринимать определенный запах или отличать зеленый цвет от красного, — здесь путь от гена причина проста и коротко, см.: Обезьян исцеление от слепоты с помощью генной терапии, «Элементы», 18.09.2009).
На «высоком уровне» поведенческие и психологические проблемы могут влиять на сотни, если не тысячи различных генов (локусов полиморфных), индивидуальный вклад каждого гена может быть исчезающе малы. В этом случае, близнецовый анализ и сравнение родителей с детьми, свидетельствуют о высокой наследуемости признака, но все попытки обнаружить связь между признаком и генетические изменения будет неудачной. То есть, мы будем знать, знак того, что в значительной степени зависит от генов, но мы не сможем узнать, что было.
Чтобы преодолеть эту трудность, требуется анализ больших образцов в десятки и сотни тысяч людей. Чем больше образец, тем больше слабые генетические влияния могут быть обнаружены с его помощью. Подобные исследования возможны только в последние годы, через чтение генома человека, разработки и снижения молекулярной и биоинформатических методов, а также непрерывного накопления генотипических и фенотипических данных, с помощью различных человеческих популяций, собранных по стандартной методики.
В 2013 году были опубликованы результаты первой успешной попытки найти в человеческом геноме специфических генов, связанных с уровнем образования. Был использован образец 126 559 лиц, позволило идентифицировать три гена, каждый из которых достоверно, хотя и очень слабый, связанные с длительностью тренировки (C. A. Ритвельда et al., 2013. GWAS of 126,559 Individuals Identifies Генетических Вариантов Associated with Educational Attainment).
В новой статье, опубликованной в журнале Nature, огромная команда исследователей во всем мире (только список университетов и институтов, сотрудники которого принимали участие в исследовании, которое имеет 186 очков) сообщили результаты исследования выборки, с 293 723 человек европейского происхождения. В самом деле, был проведен мета-анализ, то есть обобщение данных, полученных методом многих независимых научно-исследовательских групп в разных странах. Средняя продолжительность обучения для всей выборки составил 14,3 лет (стандартное отклонение 3,6).
Все люди, которые были использованы, уровень образования регистрирует в возрасте до 30 лет, и генотипирование было проведено на 9,3 млн однонуклеотидных полиморфизмов («снипов»), которые отражают практически всю изменчивость генетика человечества. Как и подавляющее большинство из 3 миллиардов нуклеотидов в геноме человека консервативным, то есть, одинаковы для всех людей, нет необходимости анализировать каждого нуклеотида и может ограниченный вариабельными.
Исследование представляло собой так называемый полногеномный поиск ассоциаций (GWAS, Genome-Wide Association Study). Этот метод много тонкостей и подводных камней, но, к счастью, разработанных надежных статистических методов, которые позволяют победить их. Одна из основных проблем связана с «популяционной дифференциации». Это означает, что исследуемая населения, возможно, разделенный на части (субпопуляции), в диапазоне частот возникновения какой-то гены и особенности. Из-за этого, существует опасность обнаружения ложных ассоциаций. Эту проблему часто называют «проблема гена китайских палочек» (палочки гена). Название происходит от следующей притчи. Якобы генетик решил выяснить, какие гены влияют на склонность есть палочками. Он попросил своих учеников, чтобы сообщить, как часто они используют палочки для еды во время еды. Затем он генотипировал их и провели поиск ассоциаций. Нашел локус, строго коррелирующий с помощью зубочистки. Генетик сразу опубликовал статью, в которой сообщил об открытии гена «successful-use-of-selected-hand-instruments ген» (сокращение от СУШИ). Через несколько лет оказалось, что СУШИ-это, на самом деле, один из генов комплекса гистосовместимости, один из вариантов (аллелей), который является гораздо более распространенным среди азиатов, чем европейцев. Ясно, что этот ген не имеет ни малейшего отношения к использованию палочек. Тем не менее, как в азиатской культуре, это общее поведение больше, чем европейская, GWAS показали, сильной и верной ассоциации, не имеет смысла, биологический (Hamer D., L. Sirota, 2000. Beware the chopsticks гена).
Чтобы справиться с проблемой «гена китайских палочек», разработаны две группы методов. Первый основан на анализе индивидуальных данных семей: сравнивают родители и дети или братья и сестры, чтобы проверить, если членство в определенной семье. «Гены китайских палочек» и не выдерживает этой проверки. Вторая группа методов связана с анализ неравновесного сцепления генов: если точка мы аллель чаще, чем ожидалось, когда независимого наследования, находится в комбинации с определенными аллелями других, случайно выбранных генов, то есть основания подозревать, что мы имеем дело с «геном китайских палочек».
Авторы использовали эти и ряд других методов, чтобы очистить результаты, полученные из сигналов ложных срабатываний. Наконец-то удалось выявить 74 локус полиморфный, каждый из которых с большой вероятностью действительно влияет, хотя и косвенно, продолжительность курса. Вклад популяционной дифференциации на генетические заключения эффектов, судя по результатам анализа неравновесного сцепления, не более 8%. Трех локусов, выявленных в предыдущем исследовании, были снова выявлены на новый.
Как и следовало ожидать, все эти гены влияют на уровень образования очень низкий. Влияние каждого гена в отдельности соответствует три девять недель обучения и объясняет, от 0,01 до 0,035% и изменчивости по признаку «продолжительность обучения». Этом общий эффект всех 74 генов меньше суммы их индивидуальных эффектов.
В распоряжении авторов имелись сведения не только о продолжительности обучения, протестированных лиц, но и по ряду других фенотипических признаков. Это позволило оценить генетические корреляции (Genetic correlation), то есть, в какой мере гены, влияющие на уровень образования, влияют также и на другие признаки (fig. 2).
Рис. 2. Генетические корреляции между периодом изучения (EduYears) и другие характеристики: размеры отдельных подкорковых структур мозга и мозга в целом (Brain volume), нейропсихиатрическими заболеваниями (Нервно-психические), умственные способности (Cognitive performance), невротизмом (Neuroticism), индекс массы тела (ИМТ) и высота (Height). На рисунке показано, что аллели, которые увеличивают вероятность того, что человек получает хорошее образование, также ассоциируются с большой интеллект, тем выше способность мозга, низкая вероятность болезни Альцгеймера и эмоциональной устойчивостью (с низким невротизмом). Изображения из обсуждения статьи в Nature
Оказалось, что генетические вариации, которые способствуют долгой обучения, коррелируют также с хорошие умственные способности (cognitive performance), большим объемом мозга (поле), из-за риска биполярного расстройства. Найден также очень слабы, но еще действуют положительные корреляции с риском шизофрении и роста. Допустимые отрицательные корреляции выявлены для невротизма, риск болезни Альцгеймера, и, судя по фото 2, для массы тела (хотя в тексте не говорится напрямую). Размеры подкорковых структур рассмотрены 74 гена не влияет. Эти результаты имеют предварительный характер и нуждаются в дополнительной проверке.
Функциональный спектр 74 генов был очень характерный. Среди них резко большинство генов, вовлеченных в развитие и функционирование мозга. Изменение одного из них часто приводит к умственной отсталости, уменьшению объема мозга, которые увеличивают риск развития болезни Альцгеймера и других расстройств (типичным примером является ген TBR1). Некоторые из них экспрессируются в процессе развития, мозг эмбрионов, регулируя деление клеток предшественников нейронов, миграция молодых нейронов и рост неокортекса, другие играют роль в синаптической пластичности (в том числе образование дендритных шипиков и новых синапсов) в течение всей жизни. Из 37 тканей взрослого организма, считается в базе данных The Genotype-Tissue Expression Project (GTEx), 13 компонентов, центральной нервной системы, и все эти ткани — и только для них! — уровень экспрессии 74 генов, связанных с продолжительностью учебы, надежно, в курсе. Когда мозг зародыша он 1,36 раза больше, чем во взрослой жизни.
Эти результаты, кажется, логично, можно допустить, что люди с хорошо развитым мозгом будет, при прочих равных, проявлять большую склонность к учебе.
Авторы подчеркивают, что вызов, который они идентифицировали гены, «гены » образование», неправильно, по нескольким причинам. Во-первых, уровень образования определяется средовыми факторами, в большей степени, чем генетика (это верно для большинства психологических и поведенческих человека). Во-вторых, влияние отдельных генов на вопрос-сигнала мала. Это, однако, также является общим местом в генетике поведения. В-третьих, аллельные варианты генов могут влиять на сигнал «лет обучения» не непосредственно, а через ряд промежуточных фенотипов. Конечно, это также верно и для большинства связей между генами и поведенческих признаков у приматов. Для иллюстрации последнего рассмотрения, авторы оценивали на основе данных, два из изученных ими когорты, что обвиняемый, связь между генами и продолжительность исследования может 23-42%, объясняется влияние этих генов на умственные способности, и еще 7% корреляции может быть связано с влиянием этих же генов принадлежности признака «открытость к опыту». Насколько эти аргументы нетривиальны и насколько они действительно должны быть, что не следует ли называть эти гены, «гены » образование», даже в популярной истории, судить читателю. Из-за уважения к точке зрения авторов, я хоть и с трудом, но все еще не пришло, чтобы озаглавить эту новость «Ученые обнаружили гены, образование».
Авторы также отмечают, что с его результатами, не следует, что 74 влияние генов на длительность изучения является раз и навсегда данной, неизменной, значение. Наоборот, имеющиеся данные позволяют утверждать определенно, что степень влияния этих и других генов в признак «длительность обучения», сильно зависит от условий окружающей среды. Она различна для разных стран и меняется с течением времени, в одной и той же стране. Например, шведы, родившиеся в 1930-е годы, на общую сумму эффектов 74 генов для продолжительности изучения совпадает почти один год обучения. В дальнейшем она постепенно снижалась, и шведы, родившиеся в конце 1950-х годов, она уже почти не доходили до 7-8 месяцев. Среди возможных причин, авторы упоминают реформу образования, сделать его более доступным, а также значительное уменьшение среднего расстояния от места, где человек живет, пока он не достигнет средних и высших учебных заведений. Нет ничего удивительного: наследственность характеристики — величина непостоянная. Она может варьироваться в зависимости от социально-экономических условий (см.: люди, рожденные в разные эпохи, одни и те же гены по-разному проявляются в фенотипе, «Элементы», 12.01.2015).
Так или иначе, исследование показало, что если стараться и получить больше данных, можно найти специфические гены, которые влияют на полигенный признак, даже в случае, если индивидуальный вклад каждого гена-это крайне мало. Кроме того, он еще раз продемонстрировал, что даже в сложных признаков поведения, которые определяются, в основном, в среде и, традиционно, считаются ненаследственными («создание»), на самом деле, могут иметь значительный генетический компонент.
Источник: Aysu Okbay, Jonathan P. Beauchamp, Марк Алан Фонтана, Джеймс Дж. Ли, Tune H. Чел, Cornelius A. Л, Патрик Терли et al. Genome-wide association study identifies 74 локусов associated with educational attainment // Nature. Published online на 11 Мая 2016 года.
См. также:
1) Надежность и благодарность-наследственные признаки, «Элементы», 07.03.2008.
2) Политические убеждения зависят от пугливости, «Элементы», 26.09.2008.
3) Гены управляют поведением, а поведение — генами, «Элементы», 12.11.2008.
4) был Найден ген, влияющий на склонность к добрым поступкам, «Элементы», 21.05.2009.
5) «Геном приключений» чаще встречается у охотников-собирателей, земледельцев, «Элементы», 06.09.2010.
6) Политические взгляды зависят не только от генов, но и от количества друзей, «Элементы», 08.11.2010.
7) При выборе спутника жизни от генов зависит, чего мы хотим, но не то, что мы получаем, «Элементы», 03.02.2012.
8) люди, рожденные в разные эпохи, одни и те же гены по-разному проявляются в фенотипе, «Элементы», 12.01.2015.
Александр Марков
